地球に生息するエイリアンを監視する「MIB」エージェントたちの活躍を描く、SFアクションコメディシリーズの4作目。

NYに本部を置く最高機密機関「メン・イン・ブラック」。
所属するエージェント達は、人間に姿を変えて地球に生息するエイリアンが犯罪や侵略行為を行わないように監視し取り締まっている。

イケメンでチャラ男風な先輩エージェントのHと、エリート新人女性エージェントのMという、性格のまったく異なる男女のエージェントがコンビを組んで、MIB内部のスパイ摘発ミッションに挑む。

しかし、真相に近づくにつれ、地球の存亡をかけた大事件に発展していく…。