人種差別が残る1960年代のアメリカ南部で、黒人ジャズピアニストと白人運転手の2人が繰り広げる旅を描いたロードムービー。

1962年、アメリカ南部でコンサートツアーを計画する黒人ジャズピアニストのドン・シャーリーは、粗野で無教養なイタリア系のトニー・リップを用心棒兼運転手として雇う。全く正反対の2人は、黒人用旅行ガイド「グリーンブック」を頼りに旅を始めるが……。